سال‌هاست دانشمندان تلاش می‌کنند پاسخ سؤال مهمی را پیدا کنند: آیا اختلال در میتوکندری سلول‌ها باعث شروع پارکینسون می‌شود یا این نقص زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های عصبی از قبل در مسیر مرگ قرار گرفته‌اند؟
این پرسش اساسی، مسیر توسعه داروهای آینده را تغییر می‌دهد و می‌تواند تعیین کند درمان باید روی کدام مرحله از بیماری تمرکز کند.
پارکینسون دومین اختلال شایع نورودژنراتیو است. این بیماری بیش از یک میلیون نفر را در آمریکا تحت تأثیر قرار می‌دهد و بیشتر موارد پس از ۶۰ سالگی تشخیص داده می‌شوند.
به مرور، مغز توانایی تولید دوپامین را از دست می‌دهد. این ماده شیمیایی کنترل‌کننده حرکت است و کاهش آن به لرزش، خشکی عضلات و مشکلات راه رفتن منجر می‌شود.
میتوکندری؛ کارخانه تولید انرژی سلول
درون اغلب سلول‌های بدن، میتوکندری‌ها مواد مغذی را به انرژی تبدیل می‌کنند تا سلول بتواند وظایف خود را انجام دهد. گروهی از پژوهشگران در مؤسسه Gladstone تصمیم گرفتند بررسی کنند زمانی که این میتوکندری‌ها دچار اختلال می‌شوند چه اتفاقی در پارکینسون رخ می‌دهد.
آن‌ها از یک مدل خاص موش استفاده کردند که حامل یک نوع نادر ارثی از پارکینسون است. نکته مهم این است که گرچه ریشه این مدل ژنتیکی است، اما علائم آن بسیار شبیه فرم شایع و دیرهنگام بیماری است که بیش از ۹۰ درصد موارد را تشکیل می‌دهد.
“این مدل موش، یکی از قانع‌کننده‌ترین شواهد درباره نقش اختلالات میتوکندری در ایجاد پارکینسون دیرهنگام است” — دکتر Ken Nakamura
دکتر ناکامورا امیدوار است این یافته‌ها در آینده به کشف داروهایی منجر شود که بتوانند تمام انواع بیماری را هدف قرار دهند.
ژن CHCHD2؛ کلید آغاز اختلال
این موش جهشی در پروتئین میتوکندریایی CHCHD2 دارد؛ پروتئینی که نقش آن در ایجاد نوع ارثی پارکینسون شناخته شده است. از آنجا که فرم ارثی شباهت زیادی به پارکینسون غیرخانوادگی دارد، یافته‌های این مدل به احتمال زیاد برای اکثر بیماران قابل‌تعمیم است.
مشاهده روند شکل‌گیری بیماری
پارکینسون یک بیماری یک‌دست نیست. فرم‌های مختلفی از آن وجود دارد که با ترکیب متفاوت ژن‌ها و عوامل محیطی شکل می‌گیرند. همین تنوع باعث شده ساخت مدل‌های حیوانی دقیق، دشوار باشد.
ناکامورا توضیح می‌دهد که بسیاری از موش‌هایی که دارای جهش‌های میتوکندریایی مرتبط با پارکینسون در انسان هستند، علائم اصلی بیماری را نشان نمی‌دهند. اما مدل CHCHD2 توانست زنجیره اتفاقاتی را که در سلول‌های عصبی رخ می‌دهد، مرحله به مرحله آشکار کند.
نقش پروتئین‌های تجمع‌یافته
دکتر Kohei Kano، پژوهشگر ارشد و نویسنده اول مقاله، می‌گوید:
“ما توانستیم دقیقاً ببینیم میتوکندری چگونه شروع به اختلال می‌کند و این روند چگونه منجر به تجمع آلفا-سینوکلئین می‌شود؛ همان پروتئینی که در شکل‌گیری اجسام لوی دیده می‌شود”
در این موش‌ها، پروتئین جهش‌یافته CHCHD2 درون میتوکندری جمع می‌شود. این تجمع به تورم و تغییر شکل میتوکندری منجر می‌شود. با پیشرفت آسیب، سلول‌ها مسیرهای عادی تولید انرژی را رها می‌کنند و به روش‌های کمتر کارآمد برای سوزاندن قند روی می‌آورند.
افزایش استرس اکسیداتیو
با تغییر متابولیسم میتوکندری، میزان استرس اکسیداتیو در سلول افزایش می‌یابد. مولکول‌هایی به نام گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شروع به انباشته‌شدن می‌کنند.
در شرایط طبیعی، پروتئین‌های پاک‌کننده این مولکول‌ها را خنثی می‌کنند. اما در موش‌های CHCHD2، جهش ژنتیکی این روند پاک‌سازی را مختل می‌کند و مولکول‌های مضر روی هم انباشته می‌شوند.
دکتر Szu-Chi Liao توضیح می‌دهد:
“آلفا-سینوکلئین تنها زمانی شروع به تجمع می‌کند که سطح ROS افزایش پیدا کرده باشد. این ترتیب وقایع به شدت فرضیه ما را تقویت می‌کند”
این یافته نشان می‌دهد که افزایش استرس اکسیداتیو، پیش‌نیاز تجمع آلفا-سینوکلئین و شکل‌گیری اجسام لوی است.
سرنخ‌هایی از بافت مغز انسان
برای بررسی اینکه آیا همین الگو در انسان هم وجود دارد، دکتر ناکامورا با تیمی در دانشگاه سیدنی به سرپرستی دکتر Glenda Halliday همکاری کرد.
آن‌ها بافت مغزی بیماران مبتلا به پارکینسون غیرارثی را بررسی کردند. تمرکز آن‌ها روی نورون‌های تولیدکننده دوپامین بود که بیشترین آسیب را می‌بینند.
در این نورون‌ها، تجمع پروتئین CHCHD2 در مراحل اولیه تشکیل توده‌های آلفا-سینوکلئین مشاهده شد.
“این کار، الگویی روشن از چگونگی تخریب پروتئین میتوکندری و ایجاد پارکینسون ارائه می‌دهد” — دکتر Nakamura
به گفته او، محرک‌های متفاوتی می‌توانند زنجیره مشابهی از وقایع را ایجاد کنند: آسیب میتوکندری، مشکل در تولید انرژی، افزایش ROS و در نهایت تجمع غیرطبیعی پروتئین‌ها.
گام‌های بعدی در شناخت پارکینسون
دانشمندان قصد دارند بررسی کنند جهش CHCHD2 دقیقاً چگونه استرس اکسیداتیو را افزایش می‌دهد و آیا در فرم غیرارثی نقش دارد یا خیر. همچنین می‌خواهند آزمایش کنند آیا داروهایی که ROS را کاهش می‌دهند یا انرژی سلول را تقویت می‌کنند می‌توانند این زنجیره وقایع را متوقف کنند.
اگر این نظریه درست باشد، پژوهش‌ها می‌توانند به سوی درمان‌هایی هدایت شوند که میتوکندری را در مراحل اولیه بیماری محافظت می‌کنند.
شناخت دقیق‌تر این مراحل، امید به توسعه درمان‌هایی را افزایش می‌دهد که انرژی نورون‌ها را حفظ کنند، استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و از تجمع پروتئین‌های مضر جلوگیری کنند.
این مطالعه در مجله Science Advances منتشر شده است.
اگر این مقاله برای شما مفید بود، آن را با دوستان علاقه‌مند به علوم اعصاب به اشتراک بگذارید یا نظر خود را در بخش کامنت‌ها بنویسید.
