هوش مصنوعی با پیش‌بینی ویژگی‌های مولکول‌ها، غربالگری مجازی و اولویت‌بندی ترکیبات می‌تواند بخش‌هایی از کشف دارو را سریع‌تر کند؛ اما ساخت یک داروی واقعی همچنان به آزمایش‌های آزمایشگاهی، پیش‌بالینی و کارآزمایی انسانی نیاز دارد.
- یک جابه‌جایی کوچک هیدروژن می‌تواند برای مدل‌سازی دارو مهم باشد: Tautomerهای مختلف می‌توانند نحوه تعامل مولکول با پروتئین را تغییر دهند.
- AI بیشتر فضای جست‌وجو را کوچک می‌کند: مدل‌ها می‌توانند میلیون‌ها مولکول را غربال و گزینه‌های مناسب‌تر را برای بررسی واقعی اولویت‌بندی کنند.
- پیش‌بینی با دارو یکی نیست: هیچ مدل AI به‌تنهایی جایگزین مطالعات پیش‌بالینی، ارزیابی ایمنی و کارآزمایی انسانی نمی‌شود.
هوش مصنوعی در کشف دارو از یک مسئله کوچک اما مهم شروع می‌شود
تصور کنید دانشمندان می‌خواهند دارویی پیدا کنند که به یک پروتئین مشخص در بدن متصل شود. فضای شیمیایی بسیار بزرگ است و بررسی تک‌تک مولکول‌ها در آزمایشگاه زمان‌بر و پرهزینه خواهد بود. هوش مصنوعی می‌تواند پیش از انجام بسیاری از آزمایش‌ها، مولکول‌ها را از نظر ویژگی‌های مختلف بررسی کند و گزینه‌های امیدوارکننده‌تر را برای آزمایش واقعی در اولویت قرار دهد.
پژوهش تازه‌ای از New York University که در ۲۳ سپتامبر ۲۰۲۶ معرفی شد، نمونه دقیقی از این ایده است. پژوهشگران یک مدل هوش مصنوعی را برای پیش‌بینی شکل پایدارتر Tautomer در مولکول‌های شبیه دارو آموزش داده‌اند. این مدل در یک آزمایش توانست حدود ۴.۶ میلیون ترکیب را روی یک گره مجهز به GPU در حدود ۳.۲ ساعت بررسی کند.
مقاله علمی این پژوهش با عنوان Deep learning of tautomer stability from crystallographic proton positions در مجله Chemical Science منتشر شده و DOI آن 10.1039/d6sc03714c است. این پروژه با حمایت National Institutes of Health انجام شده است.
Tautomer چیست؟ یک مولکول با دو حالت متفاوت
برای فهم اهمیت این پژوهش، ابتدا باید با مفهوم Tautomer آشنا شویم.
فرض کنید یک مولکول را مانند ساختمانی در نظر بگیریم که جای یکی از ساکنان آن تغییر می‌کند. در Tautomer، یک اتم هیدروژن می‌تواند از یک موقعیت به موقعیت دیگری منتقل شود. هم‌زمان آرایش برخی پیوندهای شیمیایی نیز تغییر می‌کند.
در نتیجه، مولکول می‌تواند فرمول مولکولی یکسانی داشته باشد اما آرایش شیمیایی متفاوتی پیدا کند. این حالت‌ها لزوماً به یک اندازه پایدار نیستند و شرایط محیطی نیز می‌تواند بر آن‌ها اثر بگذارد.
چرا این تغییر کوچک مهم است؟
- محل هیدروژن‌ها می‌تواند تغییر کند.
- الگوی پیوندهای شیمیایی تغییر می‌کند.
- ویژگی‌های مربوط به برهم‌کنش مولکول با پروتئین می‌تواند تغییر کند.
- نحوه قرارگیری مولکول در محل اتصال پروتئین ممکن است متفاوت شود.
- نتیجه شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای مانند Molecular Dynamics می‌تواند تحت تأثیر قرار گیرد.
پژوهشگران NYU نشان دادند که تشخیص نادرست Tautomer می‌تواند باعث شود مدل‌های رایانه‌ای تعاملات مولکول و پروتئین را به شکل متفاوتی پیش‌بینی کنند. در یک نمونه، تغییر محل هیدروژن باعث ایجاد پیوندهای هیدروژنی بیشتری میان لیگاند و باقی‌مانده‌های نزدیک پروتئین شد.
چرا پیدا کردن Tautomer درست دشوار است؟
یکی از مشکلات این است که داده‌های تجربی درباره موقعیت هیدروژن‌ها محدود هستند. ساختارهای موجود در Protein Data Bank عمدتاً از روش‌هایی مانند کریستالوگرافی پرتو X به دست آمده‌اند و وضوح بسیاری از ساختارهای ماکرومولکولی برای تعیین دقیق موقعیت هیدروژن کافی نیست.
از سوی دیگر، محاسبات کوانتومی دقیق می‌توانند برای بررسی مجموعه‌های بسیار بزرگ مولکولی از نظر محاسباتی سنگین باشند. به همین دلیل، یک مدل یادگیری عمیق که بتواند با سرعت بالا گزینه‌های مناسب را پیش‌بینی کند، می‌تواند در مراحل محاسباتی کشف دارو مفید باشد.
مدل NYU چگونه از هوش مصنوعی برای پیش‌بینی Tautomer استفاده کرد؟
پژوهشگران با استفاده از ساختارهای کریستالی با وضوح بالا از Cambridge Structural Database مجموعه‌ای شامل بیش از ۱.۱ میلیون حالت Tautomeric ساختند. این مجموعه در مقایسه با داده‌های تجربی قبلی بسیار بزرگ‌تر بود.
سپس یک Graph Neural Network آموزش داده شد. این نوع مدل هوش مصنوعی می‌تواند مولکول را به‌صورت شبکه‌ای از اتم‌ها و ارتباط میان آن‌ها در نظر بگیرد و الگوهای شیمیایی مرتبط با پایداری را یاد بگیرد.
نکته مهم این است که مدل می‌توانست Tautomer پایدار را مستقیماً از نمایش دوبعدی مولکول پیش‌بینی کند؛ بدون اینکه برای هر ترکیب الزاماً به ساختار سه‌بعدی یا محاسبات کوانتوم‌مکانیکی پرهزینه نیاز داشته باشد.
محققان مدل را روی ۵٬۰۷۵ لیگاند PDBbind دارای چند حالت احتمالی Tautomer بررسی کردند. مدل در ۱۲۶ مورد، حدود ۲.۵ درصد، حالتی متفاوت را به‌عنوان Tautomer پایدارتر پیشنهاد کرد که الگوهای پیوند هیدروژنی بهتری نشان می‌داد. پژوهشگران تأکید کردند که این نتیجه به معنی نادرست بودن ساختارهای تجربی پروتئین نیست؛ بلکه ممکن است نمایش شیمیایی اختصاص‌یافته به لیگاند نیازمند بازبینی باشد.
از میلیاردها مولکول تا یک دارو؛ مسیر واقعی کشف دارو چیست؟
هوش مصنوعی فقط یکی از ابزارهای این مسیر است. برای فهم نقش واقعی آن باید کل فرآیند را مرحله‌به‌مرحله دید.
۱. Target Identification؛ پیدا کردن هدف دارویی
در نخستین مرحله، پژوهشگران باید مشخص کنند کدام پروتئین، مسیر زیستی یا سازوکار مولکولی می‌تواند هدف مناسبی برای درمان یک بیماری باشد.
هوش مصنوعی می‌تواند با تحلیل داده‌های زیستی، ژنتیکی، مولکولی و پزشکی به شناسایی ارتباط‌های احتمالی میان بیماری و اهداف مولکولی کمک کند. با این حال، یک ارتباط آماری یا پیش‌بینی محاسباتی به‌تنهایی ثابت نمی‌کند که یک هدف واقعاً در انسان اثر درمانی مطلوب ایجاد خواهد کرد.
۲. Virtual Screening؛ غربالگری مجازی
حالا نوبت بررسی مجموعه بزرگی از مولکول‌هاست. به‌جای اینکه همه ترکیبات مستقیماً در آزمایشگاه بررسی شوند، روش‌های محاسباتی می‌توانند ابتدا آن‌ها را غربال کنند.
در Virtual Screening مدل‌ها می‌توانند احتمال برهم‌کنش مولکول با هدف، نحوه قرارگیری در محل اتصال یا ویژگی‌های دیگر را تخمین بزنند. پژوهش‌های جدید در حوزه کشف دارو نشان می‌دهند AI و Machine Learning به‌طور فزاینده‌ای برای سرعت بخشیدن به این مرحله استفاده می‌شوند.
پیش‌بینی Tautomer نیز می‌تواند در همین زنجیره اهمیت پیدا کند. اگر شکل شیمیایی ورودی به مدل اشتباه باشد، محاسبات بعدی درباره نحوه اتصال مولکول به پروتئین نیز ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد.
۳. Lead Discovery؛ پیدا کردن ترکیبات اولیه امیدوارکننده
پس از غربالگری، پژوهشگران به دنبال ترکیباتی هستند که بتوانند به‌عنوان Hit یا نقطه شروع برای توسعه یک داروی احتمالی مورد استفاده قرار گیرند.
AI می‌تواند ترکیبات را بر اساس ویژگی‌هایی مانند احتمال اتصال، فعالیت زیستی یا ویژگی‌های شیمیایی اولویت‌بندی کند. هدف این نیست که هوش مصنوعی به‌تنهایی «دارو را کشف کرده باشد»؛ بلکه هدف کاهش تعداد گزینه‌هایی است که دانشمندان باید در آزمایشگاه بررسی کنند.
۴. Lead Optimization؛ تبدیل یک ترکیب امیدوارکننده به گزینه بهتر
یک Hit اولیه معمولاً هنوز داروی مناسبی نیست. ممکن است قدرت اتصال کافی نداشته باشد، انتخاب‌پذیری آن پایین باشد یا از نظر جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و سمیت مشکلاتی داشته باشد.
در این مرحله، شیمیدانان دارویی ساختار مولکول را تغییر می‌دهند و بارها چرخه Design-Make-Test-Analyze را تکرار می‌کنند.
AI می‌تواند در این مرحله ویژگی‌های مولکول‌های جدید را پیش‌بینی کند، آنالوگ‌های مناسب را اولویت‌بندی کند، خطرهای احتمالی ADMET را بررسی کند و حتی در طراحی مولکول‌های جدید یا پیش‌بینی امکان سنتز آن‌ها نقش داشته باشد. مرورهای جدید در حوزه شیمی دارویی نیز استفاده از AI را در Virtual Screening، طراحی مولکولی و Lead Optimization بررسی کرده‌اند.
۵. Preclinical Testing؛ زمانی که پیش‌بینی باید با آزمایش واقعی روبه‌رو شود
اینجا مرز مهمی میان «پیش‌بینی رایانه‌ای» و «داروی واقعی» ایجاد می‌شود.
پیش از آزمایش روی انسان، ترکیب باید از نظر ایمنی و ویژگی‌های دارویی در مطالعات پیش‌بالینی بررسی شود. FDA توضیح می‌دهد که این مرحله شامل مطالعات آزمایشگاهی و در موارد لازم مطالعات حیوانی است تا مشخص شود ترکیب تا چه اندازه می‌تواند خطرات جدی ایجاد کند.
AI می‌تواند در این مرحله نیز برای پیش‌بینی سمیت، متابولیسم یا سایر ویژگی‌ها کمک کند؛ اما نتیجه مدل جایگزین داده‌های لازم برای تصمیم‌گیری درباره ورود به آزمایش انسانی نیست.
۶. Clinical Trial؛ آزمون نهایی در انسان
اگر داده‌های پیش‌بالینی از ادامه توسعه حمایت کنند، دارو وارد فرآیند مطالعات انسانی می‌شود.
- Phase 1: تمرکز اصلی بر ایمنی و دوز است.
- Phase 2: اطلاعات بیشتری درباره ایمنی و اثربخشی در بیماران جمع‌آوری می‌شود.
- Phase 3: مطالعات بزرگ‌تر برای ارزیابی اثربخشی و پایش عوارض انجام می‌شود.
- Phase 4: پس از تأیید دارو، پایش ایمنی و اثربخشی در استفاده گسترده ادامه پیدا می‌کند.
طبق توضیحات FDA، توسعه‌دهنده پیش از شروع مطالعات بالینی باید اطلاعات لازم درباره داده‌های حیوانی و سمیت، ساخت دارو و پروتکل مطالعات انسانی را در فرآیند Investigational New Drug ارائه کند.
هوش مصنوعی دقیقاً در کدام بخش‌های کشف دارو کاربرد دارد؟
- Target Identification: تحلیل داده‌ها و اولویت‌بندی اهداف احتمالی.
- Virtual Screening: غربالگری سریع مجموعه‌های بزرگ مولکولی.
- Lead Discovery: شناسایی و اولویت‌بندی Hitهای امیدوارکننده.
- Lead Optimization: پیش‌بینی ویژگی‌ها و پیشنهاد یا ارزیابی تغییرات ساختاری.
- Preclinical Testing: کمک به پیش‌بینی برخی ویژگی‌های ایمنی، سمیت و ADMET.
- Clinical Trial: تحلیل داده‌ها، پشتیبانی از طراحی و شناسایی الگوها؛ اما نه جایگزینی آزمون انسانی.
بنابراین پاسخ ساده این است: AI در بخش بزرگی از مسیر کاربرد دارد، اما نقش آن در مراحل مختلف یکسان نیست. بیشترین ارزش آن معمولاً در کاهش فضای جست‌وجو، اولویت‌بندی گزینه‌ها و کمک به تصمیم‌های محاسباتی و آزمایشگاهی دیده می‌شود.
تفاوت Molecular Prediction با ساخت واقعی دارو چیست؟
این مهم‌ترین نکته‌ای است که هنگام شنیدن عبارت «AI دارو ساخته است» باید به آن توجه کرد.
Molecular Prediction یعنی مدل درباره یک ویژگی مولکول پیش‌بینی انجام می‌دهد. برای مثال:
- کدام Tautomer احتمالاً پایدارتر است؟
- یک مولکول احتمالاً چقدر به یک پروتئین متصل می‌شود؟
- آیا یک ترکیب احتمالاً سمیت بالایی دارد؟
- کدام مولکول برای آزمایش بعدی اولویت بیشتری دارد؟
- یک تغییر ساختاری چه اثری ممکن است بر ویژگی مولکول داشته باشد؟
اما Drug Development بسیار فراتر از پیش‌بینی است. یک ترکیب باید واقعاً ساخته شود، کیفیت آن بررسی شود، در آزمایش‌های مناسب ارزیابی شود، ویژگی‌های دارویی و ایمنی آن بررسی شود و سپس در صورت عبور از مراحل لازم وارد مطالعات انسانی شود.
حتی اگر یک مدل AI بتواند میلیون‌ها مولکول را در چند ساعت تحلیل کند، این موضوع به معنی تولید میلیون‌ها دارو نیست. مدل فقط فضای جست‌وجو را کوچک‌تر و تصمیم‌گیری را هدفمندتر می‌کند.
آیا AI می‌تواند آزمایش حیوانی یا کارآزمایی انسانی را حذف کند؟
خیر؛ پیش‌بینی محاسباتی به‌تنهایی جایگزین الزامات ایمنی و اثربخشی دارو نمی‌شود.
FDA تصریح می‌کند که پیش از آزمایش دارو در انسان، توسعه‌دهنده باید اطلاعات لازم درباره ایمنی آن را از مطالعات پیش‌بالینی فراهم کند. مطالعات بالینی نیز برای بررسی ایمنی و اثربخشی در انسان ضروری هستند.
در واقع، حتی یک مدل بسیار دقیق نیز نمی‌تواند تمام پیچیدگی‌های بدن انسان را فقط از روی ساختار یک مولکول پیش‌بینی کند. رفتار واقعی دارو به عواملی مانند جذب، توزیع، متابولیسم، دفع، دوز، برهم‌کنش با سایر داروها و تفاوت‌های زیستی افراد وابسته است.
به همین دلیل، نقش AI بیشتر شبیه یک فیلتر بسیار قدرتمند در ابتدای مسیر است؛ نه جایگزینی برای آزمایشگاه و پزشک.
چرا پژوهش Tautomer-Predictor اهمیت دارد؟
ارزش پژوهش NYU فقط در سرعت مدل خلاصه نمی‌شود. نکته مهم‌تر این است که مدل می‌تواند یکی از خطاهای پنهان در پردازش ساختار مولکول را کاهش دهد.
اگر یک مولکول در شبیه‌سازی با Tautomer نامناسب نمایش داده شود، محاسبات مربوط به اتصال آن به پروتئین نیز ممکن است بر پایه یک ساختار شیمیایی نامناسب انجام شود. بنابراین اصلاح این مرحله می‌تواند کیفیت محاسبات بعدی را نیز بهتر کند.
ابزار Tautomer-Predictor نیز به‌صورت Open Source منتشر شده و برای تحلیل مجموعه‌های بزرگ مولکولی طراحی شده است. آزمایش ۴.۶ میلیون ترکیب در ۳.۲ ساعت نشان می‌دهد که چنین ابزاری می‌تواند برای غربالگری مجموعه‌های بسیار بزرگ از نظر محاسباتی کاربردی باشد.
یک تصویر ساده از نقش AI در ساخت دارو
- بیماری ← پژوهشگران به دنبال هدف مولکولی مناسب می‌گردند.
- هدف دارویی ← AI می‌تواند داده‌ها و اهداف احتمالی را اولویت‌بندی کند.
- میلیون‌ها مولکول ← Virtual Screening تعداد گزینه‌ها را کاهش می‌دهد.
- ساختار مولکولی ← مدل‌هایی مانند Tautomer-Predictor می‌توانند شکل شیمیایی مناسب‌تر را پیش‌بینی کنند.
- Hit ← ترکیبات امیدوارکننده برای آزمایش انتخاب می‌شوند.
- Lead ← شیمیدانان دارویی ساختار را اصلاح و بهینه می‌کنند.
- Preclinical ← ترکیب واقعی از نظر ایمنی و ویژگی‌های دارویی آزمایش می‌شود.
- Clinical Trial ← دارو در انسان بررسی می‌شود.
- Approval ← داده‌های کامل توسط نهاد نظارتی بررسی می‌شوند.
در این تصویر، AI بیشتر در نقش موتور جست‌وجو، پیش‌بینی و اولویت‌بندی ظاهر می‌شود؛ نه کارخانه‌ای که مستقیماً یک قرص نهایی تحویل می‌دهد.
پس هوش مصنوعی دقیقاً چه چیزی را سریع‌تر می‌کند؟
پاسخ را می‌توان در سه کلمه خلاصه کرد: جست‌وجو، پیش‌بینی، اولویت‌بندی.
در روش سنتی، پژوهشگران مجبورند بخش قابل‌توجهی از گزینه‌ها را با آزمایش‌های واقعی بررسی کنند. AI می‌تواند پیش از رسیدن بسیاری از این گزینه‌ها به آزمایشگاه، احتمال مناسب بودن آن‌ها را تخمین بزند.
پژوهش NYU نمونه‌ای روشن از این مزیت است: مدلی که برای پیش‌بینی Tautomer آموزش دیده، می‌تواند میلیون‌ها ساختار را با سرعت بالا بررسی کند. این یعنی دانشمندان می‌توانند بخشی از محاسبات اولیه را با هزینه محاسباتی بسیار پایین‌تر نسبت به بررسی تک‌تک گزینه‌ها انجام دهند.
اما سرعت در مرحله محاسباتی به معنی کوتاه شدن تمام مسیر توسعه دارو به همان نسبت نیست. آزمایش‌های زیستی، تولید، مطالعات ایمنی و کارآزمایی‌های انسانی همچنان بخش‌های زمان‌بر و ضروری مسیر هستند.
سؤالات متداول
آیا AI می‌تواند خودش یک داروی جدید بسازد؟
AI می‌تواند در طراحی و پیشنهاد مولکول‌های جدید کمک کند؛ اما ساخت و توسعه واقعی دارو به سنتز، آزمایش‌های آزمایشگاهی، مطالعات پیش‌بالینی و کارآزمایی انسانی نیاز دارد.
Tautomer در دارو چیست؟
Tautomer یکی از حالت‌های شیمیایی مرتبط یک مولکول است که در آن موقعیت یک هیدروژن و الگوی برخی پیوندهای شیمیایی تغییر می‌کند. حالت‌های مختلف می‌توانند رفتار متفاوتی در برابر پروتئین‌ها داشته باشند.
پژوهش جدید NYU چه چیزی را پیش‌بینی می‌کند؟
مدل پژوهشگران NYU با استفاده از یادگیری عمیق، حالت Tautomer پایدارتر را در مولکول‌های شبیه دارو پیش‌بینی می‌کند. مدل در یک آزمایش حدود ۴.۶ میلیون ترکیب را در ۳.۲ ساعت بررسی کرد.
آیا AI می‌تواند آزمایش حیوانی را حذف کند؟
پیش‌بینی AI به‌تنهایی جایگزین الزامات مطالعات پیش‌بالینی و ارزیابی ایمنی نمی‌شود. FDA برای ورود دارو به مطالعات انسانی به داده‌های مناسب پیش‌بالینی نیاز دارد.
AI بیشتر در کدام مرحله کشف دارو مفید است؟
AI در Target Identification، Virtual Screening، Lead Discovery و Lead Optimization کاربرد گسترده‌ای دارد و در مراحل پیش‌بالینی و بالینی نیز می‌تواند برای تحلیل و پیش‌بینی به کار رود؛ اما نقش آن در هر مرحله متفاوت است.
جمع‌بندی
هوش مصنوعی در کشف دارو قرار نیست آزمایشگاه را حذف کند؛ قرار است آزمایشگاه را هوشمندتر کند. مدل‌هایی مانند ابزار جدید پژوهشگران NYU نشان می‌دهند که AI می‌تواند حتی یک مسئله ظریف مانند تشخیص Tautomer پایدار را در میلیون‌ها مولکول با سرعت بسیار بالا بررسی کند.
از شناسایی هدف و غربالگری مجازی گرفته تا کشف Hit و بهینه‌سازی Lead، AI می‌تواند تعداد گزینه‌های قابل بررسی را کاهش دهد و تصمیم‌های محاسباتی را سریع‌تر کند. اما فاصله میان «مولکولی که روی کامپیوتر امیدوارکننده به نظر می‌رسد» و «دارویی که می‌توان با اطمینان به انسان داد» همچنان با آزمایش‌های واقعی، مطالعات ایمنی و کارآزمایی‌های بالینی پر می‌شود.
اگر می‌خواهید بفهمید یک داروی آینده چگونه از یک ایده شیمیایی به محصول واقعی تبدیل می‌شود، مسیر Target Identification تا Clinical Trial را مرحله‌به‌مرحله دنبال کنید؛ جذاب‌ترین بخش ماجرا جایی است که پیش‌بینی AI باید در دنیای واقعی آزمایش شود.
منابع اصلی: پژوهش منتشرشده در Chemical Science با عنوان Deep learning of tautomer stability from crystallographic proton positions، اطلاع‌رسانی New York University درباره این پژوهش، منابع FDA درباره فرآیند توسعه دارو و مطالعات پیش‌بالینی و بالینی، مرورهای علمی درباره کاربرد AI در Virtual Screening و Lead Optimization.
