پژوهش جدید University of Arizona Cancer Center نشان می‌دهد از دست رفتن موزاییکی کروموزوم Y یا mLOY در برخی بافت‌های مردان می‌تواند پیش از تغییرات آشکار سرطانی افزایش یابد و با فرایند شکل‌گیری سرطان ارتباط داشته باشد.
- در مطالعه‌ای روی ۱۰۰۰ نمونه از ۴۰۵ مرد، بیش از ۴.۳ میلیون هسته سلولی برای بررسی mLOY تحلیل شد.
- میزان از دست رفتن کروموزوم Y از بافت طبیعی به بافت ظاهراً طبیعی مجاور سرطان و سپس تومور افزایش یافت.
- این یافته می‌تواند مسیر تحقیقات آینده درباره تشخیص زودهنگام سرطان را باز کند، اما هنوز آزمایش غربالگری عمومی یا روش تشخیص قطعی سرطان نیست.
پژوهش تازه چه می‌گوید؟
پژوهشگران University of Arizona Cancer Center در مطالعه‌ای که ۸ سپتامبر ۲۰۲۶ در JCI Insight منتشر شد، الگوی از دست رفتن کروموزوم Y را در بافت‌های مختلف بدن مردان بررسی کردند. نتیجه اصلی این بود که میزان Mosaic Loss of Y یا mLOY در مسیر مشخصی از بافت ظاهراً طبیعی به بافت مجاور تومور و سپس خود سرطان افزایش پیدا می‌کند.
این یافته مهم است، زیرا نشان می‌دهد از دست رفتن کروموزوم Y ممکن است فقط پیامد پیری یا یک تغییر ژنتیکی بی‌اهمیت نباشد. پژوهشگران آن را با مفهومی به نام Pre-neoplastic Field Effect یا «اثر میدان پیش‌سرطانی» مرتبط می‌دانند؛ یعنی ممکن است بخشی از بافت هنوز از نظر ظاهری طبیعی باشد، اما در سطح سلولی تغییراتی داشته باشد که آن را مستعد شکل‌گیری سرطان کند.
از دست رفتن کروموزوم Y دقیقاً چیست؟
سلول‌های معمول بدن مردان یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y دارند. کروموزوم Y حاوی ژن‌هایی است که در عملکردهای مختلف سلولی نقش دارند و شناخته‌شده‌ترین نقش آن در تعیین جنسیت زیستی مردانه است.
اما همه سلول‌های بدن یک فرد الزاماً تا پایان عمر دقیقاً یک ترکیب کروموزومی ثابت ندارند. در برخی مردان، بخشی از سلول‌ها در طول زندگی کروموزوم Y خود را از دست می‌دهند. اگر این اتفاق فقط در بخشی از سلول‌ها رخ دهد، به آن از دست رفتن موزاییکی کروموزوم Y یا Mosaic Loss of Y گفته می‌شود.
بنابراین عبارت «مردان کروموزوم Y خود را از دست می‌دهند» نباید به این معنا برداشت شود که تمام سلول‌های بدن یک مرد با افزایش سن Y را از دست می‌دهند. موضوع اصلی تغییر در زیرمجموعه‌ای از سلول‌ها است.
چرا بعضی سلول‌ها با افزایش سن کروموزوم Y را از دست می‌دهند؟
mLOY یکی از شناخته‌شده‌ترین تغییرات ژنومی موزاییکی مرتبط با افزایش سن در مردان است. این تغییر می‌تواند در جریان تقسیم سلولی ایجاد شود. با افزایش تعداد تقسیمات سلولی در طول زندگی، احتمال بروز خطاهای کروموزومی نیز افزایش پیدا می‌کند.
اگر در جریان تقسیم سلولی کروموزوم Y به‌درستی میان سلول‌های دختر توزیع نشود، ممکن است یک سلول Y خود را از دست بدهد. اگر چنین سلولی بعداً تکثیر شود، گروهی از سلول‌های بدن فرد می‌توانند فاقد کروموزوم Y باشند.
مطالعات قبلی بیشتر mLOY را در سلول‌های خون بررسی کرده بودند. پژوهش جدید University of Arizona یک گام فراتر رفت و بررسی کرد که آیا همین پدیده در بافت‌های مختلف بدن نیز وجود دارد و آیا با تغییرات سرطانی ارتباط دارد یا نه.
پژوهشگران چه چیزی را بررسی کردند؟
تیم تحقیقاتی به سرپرستی Dan Theodorescu مجموعه بزرگی از نمونه‌های بافتی مردان را بررسی کرد. در مجموع، ۱۰۰۰ نمونه بافتی از ۴۰۵ فرد مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفت.
این نمونه‌ها ۱۱ اندام اصلی را پوشش می‌دادند:
- مثانه
- پروستات
- کلیه
- کبد
- پانکراس
- معده
- روده بزرگ
- راست‌روده
- ریه
- مری
- ناحیه سر و گردن
پژوهشگران برای بررسی کروموزوم‌های X و Y از روش FISH استفاده کردند. سپس با پردازش خودکار تصاویر و الگوریتم‌های تحلیل تصویر، هسته‌های سلولی را شناسایی کردند.
در مجموع بیش از ۴.۳ میلیون هسته سلولی بررسی شد؛ دقیق‌تر از آن، تحلیل نهایی شامل ۴,۳۲۷,۳۱۵ هسته از ۱۰۰۰ نمونه بافتی بود.
نتیجه اصلی: میزان mLOY از بافت طبیعی به سرطان افزایش می‌یابد
پژوهشگران برای اندازه‌گیری میزان باقی‌ماندن کروموزوم Y، شاخصی به نام YchrFISH ایجاد کردند. این شاخص بر اساس نسبت سیگنال کروموزوم Y به کروموزوم X در هسته‌های سلولی محاسبه شد.
هرچه این نسبت پایین‌تر باشد، نشان‌دهنده کاهش بیشتر کروموزوم Y در جمعیت سلولی است.
نتایج یک الگوی مرحله‌ای را نشان دادند:
- بافت طبیعی مردان بدون سرطان: میزان از دست رفتن Y پایین‌تر بود.
- بافت طبیعی مردان مبتلا به سرطان در بخش دیگری از بدن: در مجموع تفاوت چشمگیری با گروه بدون سرطان دیده نشد.
- بافت ظاهراً طبیعی در مجاورت تومور: میزان mLOY افزایش پیدا کرده بود.
- بافت سرطانی: بیشترین میزان کاهش کروموزوم Y مشاهده شد.
این روند از نظر آماری معنادار بود و نشان داد میزان mLOY از بافت طبیعی به سمت بافت مجاور سرطان و سپس خود سرطان افزایش پیدا می‌کند.
اثر میدان پیش‌سرطانی یعنی چه؟
مفهوم Pre-neoplastic Field Effect شاید پیچیده به نظر برسد، اما معنای ساده‌ای دارد.
تصور کنید در یک بافت، هنوز تومور قابل مشاهده‌ای وجود ندارد. زیر میکروسکوپ ممکن است سلول‌ها طبیعی به نظر برسند. با این حال، برخی از آن سلول‌ها می‌توانند تغییرات ژنتیکی یا مولکولی خاصی پیدا کرده باشند که زمینه را برای ایجاد سرطان فراهم می‌کند.
در چنین شرایطی، مشکل فقط یک سلول منفرد نیست. یک «میدان» یا ناحیه بزرگ‌تر از سلول‌ها ممکن است در مسیر تغییر قرار گرفته باشد. به همین دلیل اصطلاح Field Effect یا اثر میدان به کار می‌رود.
در مطالعه جدید، افزایش تدریجی mLOY از بافت طبیعی به بافت نزدیک سرطان و سپس تومور، با چنین الگویی سازگار بود.
گرادیان کروموزوم Y؛ از بافت طبیعی تا سرطان
یکی از جالب‌ترین بخش‌های مطالعه در بافت مثانه مشاهده شد. پژوهشگران از نقشه‌های RNA-seq با تفکیک مکانی استفاده کردند تا میزان بیان ژن‌های مرتبط با کروموزوم Y را در بخش‌های مختلف بافت بررسی کنند.
در این نقشه‌ها، یک روند تدریجی مشاهده شد: از اپی‌تلیوم طبیعی مثانه به سمت ضایعات داخل‌اپی‌تلیالی و سپس سرطان مهاجم مثانه، سیگنال مرتبط با کروموزوم Y کاهش پیدا می‌کرد.
به زبان ساده، پژوهشگران این روند را شبیه یک شیب توصیف می‌کنند: هرچه بافت به سرطان نزدیک‌تر می‌شود، میزان از دست رفتن کروموزوم Y بیشتر می‌شود.
این موضوع از نظر تشخیص زودهنگام اهمیت بالقوه‌ای دارد، زیرا ممکن است بعضی تغییرات مولکولی قبل از آنکه تغییرات سرطانی به‌وضوح زیر میکروسکوپ دیده شوند، قابل شناسایی باشند.
کدام سرطان‌ها بیشترین mLOY را نشان دادند؟
میزان از دست رفتن کروموزوم Y در همه سرطان‌ها یکسان نبود. در میان ۳۲۴ نمونه سرطان بررسی‌شده از ۱۱ نوع بافت، بیشترین میزان mLOY در سرطان‌های روده بزرگ مشاهده شد.
همچنین در سرطان‌های پانکراس، مری، ریه، معده و ناحیه سر و گردن سیگنال کروموزوم Y پایین‌تر بود که نشان‌دهنده mLOY بیشتر است. سرطان پروستات در محدوده میانی قرار داشت.
در مقابل، در سرطان‌های مثانه، کبد و مجاری صفراوی و کلیه، میزان حفظ کروموزوم Y در مقایسه با برخی سرطان‌های دیگر بیشتر بود.
در بافت ظاهراً طبیعی کنار تومور چه اتفاقی می‌افتد؟
یکی از یافته‌های مهم مطالعه این بود که بافتی که از نظر بافت‌شناسی «طبیعی» به نظر می‌رسید، وقتی در مجاورت سرطان قرار داشت، mLOY بیشتری نسبت به بافت طبیعی افراد بدون سرطان نشان می‌داد.
این موضوع در مقایسه نمونه‌های جفت‌شده نیز دیده شد. در ۴۹ فرد، بافت سرطانی و بافت ظاهراً طبیعی مجاور از همان فرد مقایسه شدند و میزان mLOY در سرطان بیشتر بود.
برای نمونه، در سرطان پروستات، مقدار میانه YchrFISH در بافت طبیعی مجاور تومور حدود ۰.۷۴۹ و در بافت سرطانی حدود ۰.۶۲۴ بود.
در گروهی از سرطان‌های دیگر که شامل نمونه‌های روده، راست‌روده، ریه، کبد، مجاری صفراوی، پانکراس، مری و معده بود، مقدار میانه از حدود ۰.۹۴۹ در بافت طبیعی مجاور به حدود ۰.۵۱۷ در سرطان کاهش یافت.
آیا افزایش سن با از دست رفتن کروموزوم Y ارتباط داشت؟
پژوهش تأیید می‌کند که mLOY پدیده‌ای شناخته‌شده در مردان سالمند است. با این حال، رابطه سن و mLOY در تمام بافت‌ها یکسان نبود.
در این مطالعه، در بافت‌های ظاهراً طبیعی مردان مبتلا به سرطان، چه در اندامی دور از تومور و چه در بافت مجاور سرطان، با افزایش سن کاهش امتیاز YchrFISH مشاهده شد؛ یعنی میزان mLOY افزایش پیدا می‌کرد.
اما چنین ارتباطی در بافت‌های مردان بدون سرطان یا در خود نمونه‌های سرطان مشاهده نشد. این نتیجه نشان می‌دهد رابطه میان سن، mLOY و سرطان احتمالاً پیچیده‌تر از این است که صرفاً بگوییم «با افزایش سن، کروموزوم Y از بین می‌رود».
چرا از دست رفتن Y ممکن است با سرطان مرتبط باشد؟
پژوهش حاضر علاوه بر مشاهده الگو، به یک سازوکار احتمالی نیز اشاره می‌کند. از دست رفتن Y می‌تواند بر عملکرد سلول‌هایی که فاقد این کروموزوم شده‌اند اثر بگذارد.
پژوهشگران مطرح می‌کنند که سلول‌های ایمنی یا سلول‌های استرومال فاقد Y ممکن است محیطی التهابی یا مستعد تغییرات بافتی ایجاد کنند. چنین محیطی در شرایط خاص می‌تواند زمینه را برای تغییرات بیشتر سلولی و تحول بدخیم فراهم کند.
این موضوع به‌ویژه از آن جهت اهمیت دارد که mLOY فقط در سلول‌های سرطانی مشاهده نشد. افزایش آن در بافت ظاهراً طبیعی مجاور تومور، این احتمال را مطرح می‌کند که از دست رفتن Y ممکن است در مراحل اولیه فرایند سرطان‌زایی نقش داشته باشد.
آیا mLOY می‌تواند به تشخیص زودهنگام سرطان کمک کند؟
از نظر علمی، یافته جدید یک مسیر بالقوه برای توسعه نشانگرهای زیستی تشخیص زودهنگام ایجاد می‌کند. اگر بتوان الگوی mLOY را در نمونه‌های بافتی به‌صورت دقیق شناسایی و استاندارد کرد، ممکن است در آینده به پزشکان کمک کند در نمونه‌ای که ظاهراً طبیعی است، احتمال وجود تغییرات اولیه مرتبط با سرطان را بهتر ارزیابی کنند.
پژوهشگران به‌طور مشخص پیشنهاد می‌کنند که گرادیان mLOY شاید بتواند در مواردی که نمونه‌برداری بخش کوچکی از تومور را از دست می‌دهد، اطلاعات بیشتری درباره احتمال وجود تغییرات سرطانی در اطراف آن ارائه کند.
با این حال، این کاربرد هنوز در مرحله پژوهشی است. مطالعه حاضر آزمایش غربالگری عمومی سرطان نیست و mLOY نیز در حال حاضر روش تشخیص قطعی سرطان محسوب نمی‌شود.
محدودیت‌های مطالعه چیست؟
پژوهشگران تأکید کرده‌اند که مطالعه بر نمونه‌های آرشیوی بافتی و اسلایدهای Tissue Microarray متکی بوده است. بنابراین هر نمونه فقط بخش کوچکی از یک بافت یا تومور را نشان می‌دهد و ممکن است تمام ناهمگونی موجود در تومور را منعکس نکند.
همچنین در نمونه‌های طبیعی ممکن است سلول‌های اپی‌تلیال، ایمنی و استرومال در کنار یکدیگر وجود داشته باشند. این ترکیب می‌تواند بر محاسبه میزان mLOY اثر بگذارد.
پژوهشگران همچنین تأکید کرده‌اند که بررسی ضایعات اولیه سرطان مثانه به دلیل تعداد محدود نمونه‌های جفت‌شده، نیازمند مطالعات بیشتری است.
آنچه فعلاً می‌دانیم
- mLOY یک تغییر سلولی موزاییکی است: یعنی فقط بخشی از سلول‌های بدن کروموزوم Y خود را از دست می‌دهند.
- این پدیده با افزایش سن شناخته شده است: اما رابطه آن با سرطان به نوع بافت و وضعیت فرد بستگی دارد.
- مطالعه جدید یک گرادیان مشخص نشان داد: میزان mLOY از بافت طبیعی به بافت ظاهراً طبیعی مجاور تومور و سپس سرطان افزایش می‌یابد.
- این الگو در ۱۰۰۰ نمونه از ۴۰۵ مرد و بیش از ۴.۳ میلیون هسته سلولی بررسی شد.
- مهم‌ترین کاربرد احتمالی در آینده، تشخیص زودهنگام تغییرات سرطانی است: اما برای تبدیل این یافته به یک آزمایش بالینی، مطالعات بیشتری لازم است.
پرسش‌های متداول
آیا همه مردان با افزایش سن کروموزوم Y خود را از دست می‌دهند؟
خیر. mLOY به این معناست که بخشی از سلول‌های بدن کروموزوم Y خود را از دست می‌دهند. این تغییر در همه سلول‌های بدن اتفاق نمی‌افتد و میزان آن میان افراد و بافت‌های مختلف متفاوت است.
آیا از دست رفتن کروموزوم Y به معنی ابتلا به سرطان است؟
خیر. mLOY به‌تنهایی به معنی وجود سرطان نیست. مطالعه جدید فقط ارتباط و الگوی افزایش این تغییر را در مسیر بافت طبیعی تا سرطان نشان می‌دهد.
این پژوهش کدام اندام‌ها را بررسی کرد؟
مثانه، پروستات، کلیه، کبد، پانکراس، معده، روده بزرگ، راست‌روده، ریه، مری و نواحی سر و گردن بررسی شدند.
اثر میدان پیش‌سرطانی چیست؟
این اصطلاح به وضعیتی اشاره دارد که در آن بافتی ممکن است از نظر ظاهری طبیعی باشد، اما سلول‌های آن تغییراتی پیدا کرده باشند که زمینه را برای شکل‌گیری سرطان فراهم می‌کند.
آیا mLOY اکنون یک آزمایش غربالگری سرطان است؟
خیر. این یافته هنوز یک روش غربالگری عمومی یا ابزار تشخیص قطعی سرطان نیست و برای کاربرد بالینی به مطالعات اعتبارسنجی بیشتری نیاز دارد.
جمع‌بندی
از دست رفتن کروموزوم Y در بخشی از سلول‌های مردان با افزایش سن پدیده‌ای شناخته‌شده است. مطالعه University of Arizona Cancer Center که در JCI Insight منتشر شده، نشان می‌دهد این تغییر در برخی بافت‌ها می‌تواند به‌صورت مرحله‌ای از بافت ظاهراً طبیعی به بافت مجاور سرطان و سپس تومور افزایش پیدا کند.
اهمیت این یافته در این است که mLOY را به مفهوم «میدان پیش‌سرطانی» نزدیک می‌کند؛ یعنی تغییرات سلولی ممکن است پیش از آنکه سرطان از نظر بافت‌شناسی کاملاً آشکار شود، قابل شناسایی باشند. با این حال، این پژوهش هنوز به معنای ساخت یک آزمایش غربالگری سرطان نیست و نمی‌توان از وجود mLOY به‌تنهایی برای تشخیص سرطان استفاده کرد.
برای آشنایی با یافته‌های جدید درباره ژنتیک، سرطان و فناوری‌های تشخیص زودهنگام، گزارش‌های علمی فوت‌وفن را دنبال کنید.
منابع اصلی: مقاله پژوهشی «Human Y chromosome pan-organ mapping reveals progressive mosaic loss from normal to cancer» منتشرشده در JCI Insight و اطلاعیه پژوهشی University of Arizona Cancer Center.
